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Beskrivelse
Gastrointestinale Stromatumoren (GIST) gehören zu den häufigsten Sarkomen des Gastrointestinaltraktes. Bis zum Jahr 2000 bestand die einzige Möglichkeit der Therapie dieser Tumoren in der radikalen Resektion. Eine unselektive (Poly-)Chemotherapie oder eine Strahlentherapie sind unwirksam. Mit der Entdeckung des c-kit-Protoonkogens (CD117) auf der Zelloberfläche der GIST und der Möglichkeit das Wachstum dieser Tumoren durch die Hemmung ihrer Tyrosinkinase-Aktivität einzudämmen, ergaben sich v. a. für das fortgeschrittene, metastasierte Stadium neue Therapieoptionen. Mittlerweile gilt der Tyrosinkinase-Hemmer (TKI) Imatinib (Glivec©) als Erstlinientherapie beim fortgeschrittenen bzw. metastasierten GIST. Als Zweit- und Drittlinientherapie stehen die Multikinase-Inhibitoren Sunitinib (Sutent©) und Regorafenib (Stivarga©) zur Verfügung.Trotz erheblicher klinisch-pathologischer Unterschiede teilen GIST meistens das gleiche genetische Profil. Etwa 80 - 90 % der zugrundeliegenden Mutationen sind im KIT-Gen lokalisiert, das für die c-kit-Rezeptor-Tyrosinkinase codiert. Derartige GIST-Varianten mit heterogenen Mutationen in den Exons 9 und 11 sprechen in der Regel auf eine Imatinib-Therapie an. Bei den selteneren KIT-Exon-9-Mutationen liegt bei der Hälfte der GIST eine primäre Imatinib-Resistenz vor. Diese Patienten können neben einer Verdopplung der Imatinib-Dosis von 400 auf 800a mg/Tag auch vom Wechsel auf einen anderen Tyrosinkinase-Inhibitor profitieren. Auch Varianten, die während einer Imatinib-Therapie detektiert werden und zu einer sekundären Resistenz gegenüber den Tyrosinkinase-Hemmer führen, können oftmals durch Umstellung auf einen anderen TKI resensitiviert werden. Die seltenen KIT-Exon-13- und Exon-14-Mutationen sind durch den Zweitlinien-Tyrosinkinase-Inhibitor Sunitinib eine Zeit lang beherrschbar. Bei den sekundären KIT-Exon-17- und Exon-18-Mutationen versagt auch die Zweitlinientherapie mit Sunitinib. Hier kann der Drittlinien-TKI Regorafenib eine Optrion sein. Neben Mutationen im KIT-Gen liegen bei etwa 10 % der GIST Mutationen im PDGFRA-Gen vor, das für den Tyrosinkinase-Rezeptor PDGF-Rezeptor codiert. Auch hier sprechen entsprechenende Varianten zunächst auf eine Imatinib-Therapie an. Liegt jedoch eine Substitution der Aminosäure Asparaginsäure in Codon 842 durch Valin vor (Asp842Val, D842V), geht diese einher mit einer Imatinib-, Sunitinib- und Regorafenib-Resistenz einher. Die entsprechende KIT-Mutation ist KIT-Asp816Val (KIT-D816V). Auch hier liegen primäre Resistenzen gegen die die Erst-, Zweit- und Drittlinien-TKIs vor. Für GIST-Patienten mit diesen speziellen Mutationen innerhalb der Aktivierungsschleifen der Kinase-Aktivitäten gab es bislang keinen verfügbaren TKI.
